『抗排斥藥』離我們不太遠(yuǎn)
日期：2020-03-03
抗排斥藥，長(zhǎng)吃才能久安
回顧20世紀(jì)的醫(yī)學(xué)發(fā)展，器官移植絕對(duì)是最重大的進(jìn)展之一。如今在治療一些終末期疾病時(shí)，器官移植已成為臨床醫(yī)生手中最后的“殺手锏”。受益于這項(xiàng)技術(shù)，許多生命垂危的患者有幸根治頑癥、實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，最終甚至可以像正常人一樣重返社會(huì)。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)腎移植患者的10年存活率已經(jīng)超過60%，肝移植患者的5年存活率也已達(dá)到了50%。筆者近期采訪了中國(guó)最早開展腎移植的中心——北京友誼醫(yī)院腎移植中心，也是目前國(guó)內(nèi)最大的腎移植中心之一，中心主任為北京泌尿外科研究所學(xué)科帶頭人、友誼醫(yī)院泌尿外科主任田野教授。田教授指出，目前器官移植技術(shù)水平已日臻成熟，這是醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)、臨床水平綜合發(fā)展的體現(xiàn)，其中免疫抑制技術(shù)的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。
排斥反應(yīng)有快有慢
如同一個(gè)國(guó)家必須擁有軍隊(duì)、警察一樣，我們體內(nèi)也有一套發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)，只有當(dāng)它運(yùn)轉(zhuǎn)正常時(shí)，我們才能抵御外界病菌、病毒的入侵，才能清除體內(nèi)衰老或發(fā)生惡變的細(xì)胞。但是，由于免疫系統(tǒng)的工作原理就是“排除異己”，因此成了移植器官存活的“絆腳石”——除非來自同卵雙生的兄弟姐妹，否則他人的器官一旦植入我們的體內(nèi)，勢(shì)必成為免疫細(xì)胞“排斥”的目標(biāo)。而這種排斥反應(yīng)發(fā)動(dòng)得有多快，損傷的程度有多嚴(yán)重，則在相當(dāng)程度上取決于移植器官與我們的“親疏遠(yuǎn)近”。
其中，最緊急、最猛烈的反應(yīng)叫做“超急排斥”，一般發(fā)生在移植24小時(shí)內(nèi)。通常認(rèn)為，此種排斥主要是由于ABO血型以及人類白細(xì)胞抗原(以下稱HLA)配型嚴(yán)重不合。由于目前尚無有效的治療手段，所以超急排斥一旦發(fā)生，終將導(dǎo)致移植失敗。
如果提供器官的供體和接受器官的受體ABO血型相合，HLA配型吻合程度也比較高，超急排斥通常不會(huì)發(fā)生，但移植后數(shù)天到數(shù)月內(nèi)，部分患者仍將面對(duì)另一類排斥反應(yīng)，即急性排斥，屆時(shí)大量的免疫細(xì)胞仍會(huì)對(duì)移植器官“群起攻之”?！昂迷谕ㄟ^加大免疫抑制劑的用量，或加用作用更強(qiáng)的藥物，絕大多數(shù)急性排斥都會(huì)得到緩解，對(duì)移植器官今后的正常運(yùn)轉(zhuǎn)影響也不大?！碧镆敖淌谡f道。
田野教授進(jìn)一步指出，還有一種慢性排斥反應(yīng)，通常在器官移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，對(duì)于這類排斥反應(yīng)，移植界目前還存有很多疑問，而相應(yīng)的防治手段仍然是以免疫抑制劑為主。那么，當(dāng)前的免疫抑制藥物怎樣使用，其功效又如何呢?
三箭齊發(fā)抑制免疫反應(yīng)
“所謂免疫抑制劑，就是對(duì)免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，它能夠抑制免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞和B細(xì)胞等)的增殖和功能?！碧镆敖淌诮榻B道，“為了實(shí)現(xiàn)對(duì)排斥反應(yīng)的全面抑制，我們需要將現(xiàn)有的免疫抑制藥物組合起來使用，目前最常用的組合包括三類藥，我們形象地稱之為‘三箭齊發(fā)’?！?/p>
三支箭中，最古老的要數(shù)糖皮質(zhì)激素。作為一種非特異的免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用。
第二支箭是鈣調(diào)素抑制劑，這類藥以環(huán)孢素A和他克莫司為代表，它們?cè)谝种婆懦夥磻?yīng)的過程中，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。環(huán)孢素A堪稱器官移植歷史上的里程碑，問世后曾使肝移植存活率從此前的30%提高到70%，其作用在于抑制細(xì)胞因子白介素—2的合成，而后者正是免疫細(xì)胞活化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
第三支箭用于臨床只有十多年，稱為霉酚酸類藥物，由于這類藥物肝腎毒性較小，相對(duì)比較安全，在抗排斥中的地位越來越重要。它們與環(huán)孢素A等藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，在劑量足夠的前提下，進(jìn)一步強(qiáng)化抗免疫的效果。
“將上述三種藥物聯(lián)合使用，可以大大降低免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)，也使移植器官與受體的免疫系統(tǒng)在很長(zhǎng)的時(shí)間里相安無事?？梢哉f，經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，抗排斥藥物在有效性方面已經(jīng)非常過關(guān)了?！?/p>
幫助患者堅(jiān)持服藥
盡管如此，臨床醫(yī)生卻仍有一些需要解決的“新問題”。上世紀(jì)70年代末，腎移植1年存活率達(dá)到50%已經(jīng)很了不起，如今有些患者在移植術(shù)后甚至活過了40年。如何長(zhǎng)期地“壓制”住排斥反應(yīng)，仍是個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。事實(shí)上，僅是保證患者堅(jiān)持服用就是個(gè)難題。2006年，我國(guó)實(shí)施了第一例換臉手術(shù)。有媒體報(bào)道該患者已于去年年末死亡，這與他未能堅(jiān)持服用免疫抑制藥物有很大的關(guān)系。
臨床上，將患者遵照醫(yī)囑接受治療的程度稱為“依從性”。而對(duì)于長(zhǎng)期服用抗排斥藥物的患者而言，影響其依從性的因素卻有很多。除了費(fèi)用、不方便之外，副作用可謂是最重要的影響因素。
人們常說“是藥三分毒”。田野教授指出，盡管經(jīng)過多年的發(fā)展，抗排斥藥物不僅在有效性方面已經(jīng)相當(dāng)成熟，而且副作用也已經(jīng)明顯降低，但后者仍會(huì)成為患者中斷治療的一大誘因，例如糖皮質(zhì)激素就可能引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。
即使在抗排斥藥物中相對(duì)比較安全的霉酚酸類藥物也有“瑕疵”，例如有些患者服藥后會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，少數(shù)患者在服藥期間甚至發(fā)生了嚴(yán)重的感染，一旦發(fā)生上述狀況，都會(huì)影響患者的依從性，造成霉酚酸藥物的減量或停用，失去了此類藥物對(duì)于移植器官的保護(hù)，最終影響到了藥物的療效。
為此，醫(yī)藥界努力開發(fā)新型的免疫抑制藥物將副作用降到最低。田野教授介紹，目前一種新型的“麥考酚鈉腸溶片”(商品名米芙/Myfortic)已經(jīng)獲得美國(guó)及歐洲FDA批準(zhǔn)并正式上市，該藥在胃的酸性條件下不溶解，到達(dá)小腸后才釋放出活性成分麥考酚酸(MPA)，獨(dú)特的劑型優(yōu)勢(shì)減輕了胃腸道的不良反應(yīng)，提高了藥物的耐受性及依從性，患者的減量及停藥現(xiàn)象較傳統(tǒng)的霉酚酸(嗎替麥考酚酸脂)顯著減少，保證了移植器官有足量的霉酚酸保護(hù)。另有臨床數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn)，患者服藥期間的重癥感染發(fā)生率也顯著降低。
田野教授指出，在移植術(shù)后，只有長(zhǎng)期規(guī)律服藥才能抑制住自身的排斥反應(yīng)，正所謂長(zhǎng)“吃”才能久安。在手術(shù)技術(shù)業(yè)已成熟、抗排斥藥物效果肯定的今天，如何提高患者的依從性，正成為關(guān)系患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素。
如何讓患者吃得起藥物，如何幫他們養(yǎng)成規(guī)律服藥的習(xí)慣，如何通過研發(fā)或改進(jìn)藥物減少藥物的副作用，仍然是今后移植界關(guān)注的焦點(diǎn)。麥考酚鈉以獨(dú)特的腸溶劑型，提高了用藥的依從性及耐受性，保證了霉酚酸足夠的器官保護(hù)劑量，對(duì)幫助他們實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存大有裨益。
